SUNOSI 75 mg, comprimé pelliculé., flacon de 30

ou d'alcool et suivis pour détecter tout signe de mésusage ou d'abus de SUNOSI.

Arrêt du traitement

Les effets d'une interruption soudaine du traitement par SUNOSI ont été évalués dans une étude sur la sécurité et le maintien de l'efficacité à long terme. Il n'y avait aucune preuve d'une relation de cause à effet entre l'interruption soudaine du traitement par SUNOSI et l'apparition de symptômes de rebond, notamment l'hypersomnie, ou d'effets indésirables évoquant une dépendance physique ou un syndrome de sevrage.

Glaucome à angle fermé

Une mydriase peut survenir chez les patients traités par solriamfetol. Il convient d'être prudent lors du traitement des patients souffrant de glaucome à angle fermé.

Femme en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par le solriamfetol (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

*L'insomnie comprend l'insomnie, l'insomnie initiale, l'insomnie modérée et l'insomnie terminale.

†Les maux de tête comprennent les maux de tête, les céphalées de tension et la sensation d'inconfort dans la tête.

‡La douleur abdominale comprend la douleur abdominale, la douleur abdominale haute et la gêne abdominale.

§La tachycardie comprend la tachycardie et la tachycardie sinusale.

Description de certains effets indésirables

Les effets indésirables non résolus chez environ la moitié des patients traités par solriamfetol étaient la diminution de l'appétit et la sécheresse buccale.

La majorité de ces effets indésirables sont survenus dans les deux semaines suivant l'initiation du traitement et se sont résolus chez la majorité des patients dans un délai médian inférieur à deux semaines

Effets indésirables dose-dépendants

Dans les études cliniques de 12 semaines, ayant comparé le solriamfetol aux doses de 37,5 mg, 75 mg, 150 mg et 300 mg par jour au placebo, les effets indésirables suivants ont été dose-dépendants : céphalées, nausées, diminution de l'appétit, anxiété, diarrhée, bouche sèche, insomnie et toux. Certains effets indésirables tels qu'anxiété, insomnie, irritabilité et agitation ont été fréquemment observés en début de traitement mais ont eu tendance à disparaître avec la poursuite du traitement. En cas de persistance ou d'aggravation de ces symptômes, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Arrêt du traitement

Dans les études cliniques de 12 semaines contrôlées contre placebo, 20 des 573 patients (3 %) recevant le solriamfetol ont arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable contre 1 des 226 patients (< 1 %) recevant le placebo. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'arrêt du traitement chez plus de deux patients traités par le solriamfetol et survenus à une fréquence plus élevée qu'avec le placebo étaient : anxiété, vertiges, nervosité, nausées, gêne thoracique et insomnie, ayant tous été rapportés avec une fréquence inférieure à 1 %.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté au moyen de la fiche correspondante (voir Annexe D de ce protocole d'utilisation thérapeutique).

Mode d'administration

Voie orale.

SUNOSI doit être pris au réveil avec ou sans nourriture.

Il faut éviter de prendre SUNOSI moins de 9 heures avant d'aller se coucher, car cela peut perturber le sommeil nocturne.

L'administration d'une dose de 37,5 mg peut se faire en coupant en deux un comprimé de 75 mg à l'aide de la barre de cassure.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Efficacité et sécurité clinique

L'étude TONES 2, une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, d'une durée de 12 semaines, visait à évaluer l'efficacité du solriamfetol chez des patients adultes atteints de narcolepsie (avec ou sans cataplexie).

Pour être inclus dans cette étude, les patients devaient présenter une somnolence diurne excessive (score ≥ 10 sur l'échelle de somnolence d'Epworth [ESS - Epworth Sleepiness Scale]) et des difficultés pour maintenir l'état d'éveil (latence moyenne d'endormissement < 25 minutes, objectivée par le score moyen des quatre premiers essais du Test de Maintien de l'Éveil (TME) de 40 minutes.

Les critères d'efficacité étaient la variation entre l'inclusion et la semaine 12 de la capacité à rester éveillé, mesurée par la latence moyenne d'endormissement au test TME, la somnolence diurne excessive mesurée à l'aide de l'échelle ESS et l'amélioration de l'état général perçue par le patient selon l'échelle PGIc (Patient Global Impression of Change). L'échelle ESS est une échelle d'auto-évaluation par le patient de la probabilité de s'endormir au cours de 8 activités habituelles de la vie quotidienne. L'échelle PGIc est une échelle en 7 points allant de « très forte amélioration » à « très forte aggravation » sur laquelle le patient évalue le changement de son état clinique.

Les patients atteints de narcolepsie étaient caractérisés par une altération de l'état d'éveil et une somnolence diurne excessive, objectivées respectivement par le score de latence moyenne d'endormissement TME et le score ESS lors de l'inclusion (tableau 1). La majorité des patients avait utilisé antérieurement des psychostimulants. Une cataplexie était présente chez environ la moitié des patients ; les caractéristiques démographiques et initiales étaient comparables chez les patients avec ou sans cataplexie.

Dans cette étude, des patients atteints de narcolepsie ont été randomisés pour recevoir le solriamfetol (75 mg, 150 mg ou 300 mg) ou le placebo une fois par jour. À la semaine 12, les patients randomisés dans les groupes 150 mg et 300 mg ont présenté des améliorations statistiquement et cliniquement significatives des scores TME et ESS (co-critères principaux) et du score PGIc (critère secondaire d'intérêt) par rapport aux patients recevant le placebo. Les patients randomisés pour recevoir la dose de 75 mg ont présenté des améliorations statistiquement et cliniquement significatives du score ESS, sans amélioration des scores TME ou PGIc (tableau 1). Ces effets dose-dépendants, ont été observés dès la semaine 1 et se sont maintenus pendant toute la durée de l'étude (figure 1). En général, aux mêmes doses, l'amplitude de l'effet a été plus faible chez les patients présentant des niveaux de somnolence plus sévères à l'inclusion que chez ceux dont le niveau de somnolence était moins sévère. À la  semaine 12, les patients randomisés pour recevoir les doses de 150 mg de solriamfetol présentaient des améliorations statistiquement significatives du niveau d'éveil pendant toute la journée par rapport au placebo pour chacun des 5 essais du test TME. Cette amélioration persistait environ 9 heures après l'administration. Des améliorations dose-dépendantes de la capacité à effectuer les activités quotidiennes, mesurée par le score de la version abrégée de l'échelle évaluant le retentissement fonctionnel du sommeil FOSQ-10 (Functional Outcomes of Sleep Questionnaire Short Version) ont été observées.

Le sommeil nocturne mesuré par polysomnographie n'a pas été affecté par l'utilisation du solriamfetol.

Tableau 1. Résumé des résultats d'efficacité à la semaine 12 chez les patients souffrant de narcolepsie dans l'étude TONES 2

ET = écart-type ; ES = erreur standard ; moyenne des MC = moyenne des moindres carrés ; différence avec le placebo = différence de la moyenne des MC de la variation par rapport au score initial entre le médicament actif et le placebo. Les résultats du test TME sont calculés à partir des quatre premiers essais du test et une variation positive par rapport au score initial représente une amélioration de la latence d'endormissement. Sur l'échelle ESS, une variation négative par rapport au score initial représente une amélioration de la somnolence diurne excessive. * Le pourcentage de patients présentant une amélioration du score PGIc inclut ceux qui rapportaient une très forte amélioration, une forte amélioration et une amélioration minime.

† valeur p nominale

Maintien de l'efficacité dans la narcolepsie

L'étude TONES 5 était une étude de sécurité à long terme et de maintien de l'efficacité à 1 an du traitement par solriamfetol,  incluant une période  de sevrage randomisée contrôlée contre placebo de  2 semaines après au moins 6 mois de traitement par solriamfetol, notamment chez des patients adultes atteints de narcolepsie qui avaient terminé une étude antérieure.

Les mesures de l'efficacité pendant la période de sevrage randomisé étaient la variation du score ESS entre l'inclusion et la fin de la période randomisée, et l'aggravation de l'état clinique général évalué par le score PGIc. La dose initiale et le schéma de titration étaient identiques à ceux de l'étude TONES 4.

Pendant la période de sevrage randomisée, après au moins 6 mois de traitement en ouvert, les patients traités par solriamfetol restaient améliorés tandis que les patients recevant le placebo s'aggravaient (différence de la moyenne des MC de -3,7 pour le score ESS ; p < 0,0001). Le nombre de patients rapportant une aggravation du score PGIc a été plus faible chez les patients traités par solriamfetol (différence relative de -36,2 % ; p < 0,0001). Ces résultats montrent le maintien de l'efficacité à long terme lors de la poursuite du traitement par solriamfetol et une inversion du bénéfice à l'arrêt du traitement.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec SUNOSI dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement symptomatique de la somnolence diurne excessive chez les patients âgés de 6 à moins de 18 ans et souffrant de narcolepsie (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

La prise du solriamfetol avec un repas hyperlipidique a entraîné des modifications minimes de la Cmax et de l'aire sous la courbe (ASC) ; cependant le Tmax a été prolongé d'environ une heure. Les résultats démontrent que le solriamfetol peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Distribution

Le volume apparent de distribution du solriamfetol est d'environ 198,7 litres, indiquant une distribution tissulaire importante au-delà du compartiment vasculaire. La liaison aux protéines plasmatiques est de 13,3 % à 19,4 % pour des concentrations de solriamfetol de 0,059 à 10,1 µg/mL dans le plasma humain. Le rapport moyen des concentrations sang/plasma est de 1,16 à 1,29, suggérant une faible liaison du solriamfetol aux cellules sanguines.

Biotransformation

Le solriamfetol est peu métabolisé chez l'homme.

Interactions médicamenteuses

A l'exception d'une faible inhibition du CYP2D6 (CI50 de 360 µM), le solriamfétol n'est pas un substrat ou un inhibiteur des principales enzymes CYP et n'est pas un inducteur des enzymes CYP1A2, 2B6, 3A4 ou UGT1A1 à des concentrations cliniquement pertinentes. Le solriamfétol ne semble pas être un substrat ou un inhibiteur de transporteurs membranaires P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 ou OAT3. Le solriamfétol est principalement excrété sous forme inchangée dans les urines, et est un substrat de faible affinité de multiples transporteurs cationiques rénaux de substance active, sans forte affinité pour aucun transporteur individuel testé (OCT2, MATE1, OCTN1 et OCTN2). Le solriamfetol n'est pas un inhibiteur de transporteurs rénaux OCT1, MATE2 K, OCTN1, ou OCTN2 mais un faible inhibiteur d'OCT2 (CI50 de146 µM) et de MATE1 (CI50 de 211 µM). Pris ensemble, ces résultats montrent que des réactions médicamenteuses pharmacocinétiques ayant une importance clinique sont peu probables chez les patients prenant SUNOSI.

Élimination

La demi-vie apparente moyenne d'élimination du solriamfetol est de 7,1 heures et la clairance totale apparente est d'environ 19,5 L/h. La clairance rénale du solriamfetol est d'environ 18,2 L/h.

Dans une étude de bilan massique chez l'homme, environ 95 % de la dose de solriamfetol étaient retrouvés sous forme inchangée dans les urines et 1 % ou moins de la dose était retrouvé sous forme de métabolite inactif mineur N-acétyle solriamfetol.. La clairance rénale représentait la majeure partie de la clairance totale apparente et était d'environ 3 fois la clairance de la créatinine, ce qui indique que la sécrétion tubulaire active du solriamfetol est probablement la principale voie d'élimination.

Linéarité/non-linéarité

Le solriamfetol présente une pharmacocinétique linéaire aux doses cliniques utilisées chez l'homme. L'état d'équilibre est atteint en 3 jours et l'administration une fois par jour d'une dose de 300 mg devrait entraîner une accumulation minime du solriamfetol (1,06 fois l'exposition après administration d'une dose unique).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m2), l'ASC du solriamfetol était plus élevée d'environ 1,5 - 2,3 et 4,4 fois et le t1/2 était augmenté d'environ 1,2 - 1,9  et 3,9 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à 89 mL/min/1,73 m2), modérée (DFGe de 30 à 59 mL/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2) respectivement. En général, les valeurs de la Cmax moyenne et du Tmax médian n'étaient pas modifiées par l'insuffisance rénale.

Par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (eGFR ≥90 mL/min/1,73 m2), l'AUC du solriamfétol était environ 6.2 et 4.6 4 fois plus élevée, et la demi-vie (t1/2) était augmentée d'environ 13 fois chez les patients ayant une insuffisance rénale au stade terminal sans hémodialyse et chez les patients ayant une insuffisance rénale au stade terminal avec hémodialyse, respectivement. Chez les patients atteints d'IRT, 21 % de la dose de solriamfetol en moyenne a été éliminée par l'hémodialyse.

Age, sexe, race

L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que des covariables intrinsèques comme l'âge, le sexe et la race n'ont pas d'effets cliniquement pertinents sur la pharmacocinétique du solriamfétol.